Physiotherapy in leprosy

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Congrès EADV 2012

Immunogénicité et biomédicaments
  D. Jullien a présenté une analyse de la littérature permettant de mieux comprendre cette problématique. Ainsi l’immunogénicité est définie par la capacité d’une substance à provoquer une réponse immune spécifique. La production d’anticorps neutralisants peut entraîner la formation de complexes immuns augmentant la clairance de la molécule et réduisant alors l’action pharmacologique de ces biomédicaments.
Cette réponse humorale a été particulièrement étudiée dans les indications rhumatologiques des anti-TNF. Ainsi dans des cohortes de patients traités par infliximab, la présence d’anticorps neutralisants (ADA*) était significativement associée à une diminution de la concentration sérique du traitement et à une perte d’efficacité clinique dans la polyarthrite rhumatoïde (PR) (69% de patients répondeurs si ADA- vs 36% si ADA+, p=0.04) et dans la spondylarthrite ankylosante (SPA) (74% de patients répondeurs ASAS 20 si ADA- vs 9% si ADA+, p<0 .001=".001" nbsp="nbsp" p="p">
Dans l’étude EXPRESS II (1), qui évaluait l’intérêt de l’infliximab pour le traitement du psoriasis, parmi les patients répondeurs en terme de PASI75, 81% étaient ADA- vs 39% ADA+. Une infliximabémie résiduelle < 0.1 ug/ml y était associée à une perte d’efficacité clinique. Des taux élevés d’anticorps anti-adalimumab ont été également rapportés par Lecluse et al. (2) dans une cohorte de 29 patients psoriasiques après 24 semaines de traitement avec mise en évidence d'un lien entre l’adalimumabémie résiduelle et la réponse thérapeutique. Les données poolées à partir des études de phase III (n=2899) de l’ustekinumab notaient, quant à elles, que 4.9% des patients avaient des ADA+ (dont 76% étaient neutralisants).
Les anticorps anti-étanercept observés étaient tous non neutralisants, et sont généralement transitoires et n’étaient pas associés à une perte d’efficacité clinique dans la SPA (3), la PR (4) et le psoriasis (5). De nombreux facteurs, dont l’immunogénicité, peuvent influencer l’efficacité à court et long terme des biomédicaments dans la prise en charge des patients psoriasiques. Cette possible immunogénicité liée à la présence d’ADA pourrait ainsi expliquer la diminution de l’efficacité clinique de certains biomédicaments chez certains patients.
* ADA : Anti Drug Antibodies
Références
(1) Reich K et al. Lancet. 2005;366:1367-74
(2) Lecluse LL et al. Arch 2010;146 :127-32
(3) De Vries MK et al. Ann Rheum Dis 2009;68:531.5
(4) Keystone EC et al. Arthritis Rheum 2004;50:353.63
(5)Tyring S et al. Arch Dermatol 2007; 143 : 719-26

Développement, méthodologie et qualité des registres de patients 
  Fort de son expérience dans la conception du registre allemand du psoriasis, Matthias Augustin a présenté les particularités des registres dans le psoriasis. Les biais de recrutement dans le psoriasis restent importants du fait du nombre de patients qui ne consultent pas un dermatologue, ce qui rend le registre moins exhaustif. Par ailleurs, les informations obtenues sur les patients participant aux grands essais thérapeutiques ne sont pas transposables à l’ensemble de la population des patients pour une maladie donnée.
En ce sens, l’analyse du registre de la polyarthrite rhumatoïde RABBIT montrait que seulement 30% des patients de ce registre auraient été éligibles aux essais. L’intérêt d’un registre est d’être représentatif de la population souffrant de la maladie et de pouvoir ainsi répondre à un certain nombre de questions auxquelles les essais thérapeutiques randomisés n’apportent pas de solution. C’est le cas lorsque l’on veut mesurer l’efficacité au long cours, la tolérance à long terme, l’histoire naturelle de la maladie (sous traitement et lors des changements thérapeutiques).
L’intérêt d’un registre est donc de suivre sur une longue période et en situation réelle les patients traités. Il existe des recommandations internationales permettant d’apporter une aide méthodologique à la création d’un registre (AHRQ 2007).

Comorbidités cardiovasculaires
  A travers une revue de la littérature, M. Stahle a tenté d'évaluer l'impact des traitements du psoriasis sur les comorbidités cardiovasculaires (ou quand traiter la peau peut sauver le cœur) Les données sont encore insuffisantes pour répondre assurément, tout au plus pouvons nous noter les résultats de certaines études. L’effet bénéfique des anti-TNF sur la morbidité cardio-vasculaire est montré dans la polyarthrite rhumatoïde chez les patients répondeurs.

Dans le psoriasis, le traitement par méthotrexate semble diminuer le risque cardio-vasculaire particulièrement lorsqu’il est associé à l’acide folique. Les marqueurs métaboliques sont améliorés chez des patients traités par méthotrexate, acide fumarique ou biologiques (notamment avec étanercept). La photothérapie semble diminuer la sécrétion des cytokines proinflammatoires (IL22, IL17, IL8).

Cancers et psoriasis
  W. Gulliver et al. ont présenté les résultats préliminaires d'une nouvelle étude dont le but était de rechercher si les patients atteints de psoriasis sont plus à risque que la population générale de développer des cancers. A cet effet ils ont utilisé les données médico-administratives de 10 000 patients atteints de psoriasis traités ou non par des biothérapies qu'ils ont analysées pas à pas à partir de plusieurs banques de données canadiennes :
• The NewLab Psoriasis Clinical Database (1989-2011) ;
• The NewLab Biologics Treatment Database (1999-2011) ;
• The Clinical Database Management System (hospital separation database) (1995/96 – 2009/10) ;
• The Newfoundland and Labrador Medical Care Plan (MCP) fee-for-service physician claims database (1995/96-2009/10).
Ils on ainsi montré que le cancer était une cause de mortalité significativement plus élevée chez les patients atteints de psoriasis que dans la population générale (37,9% vs 27,6%; p= 0,015). Par contre le psoriasis semble avoir un effet protecteur contre le cancer colo-rectal, le cancer de la prostate et le cancer mammaire sans qu'aucune hypothèse physiopathologique ne puisse être proposée. Une des limites à l'utilisation de ces données était l'absence de recueil de ces informations pour certains registres avant 1995/96 et après 2006/07.

Nouvelle cible et nouvelle voie d'administration
  B. Zeiher et al. ont présenté les résultats d'une étude de phase IIA dont le but était d'évaluer l'efficacité d'un nouveau traitement systémique administrée par voie orale (ASP015K) dans le traitement du psoriasis cutané en plaques avec un anti-Janus-Kinases (JAKs) à la fois cliniquement et histologiquement. Les JAKs sont des molécules qui transmettent les signaux d'activation des leucocytes générés par les cytokines fixés sur la membrane cellulaire ; elles sont exprimées dans les kératinocytes mais aussi dans d'autres cellules cutanées.

Les résultats ont montré que la réduction du score PASI et du score PGA avec ASP015K était dose dépendante et toujours significativement plus importante qu'avec le placebo (dose la plus efficace : 100mg 2 fois par jour). Par ailleurs, la réduction de l'épaisseur de la peau, la diminution de la prolifération kératinocytaire, la diminution de la prolifération des lymphocytes T et des cellules dendritiques étaient significativement plus importantes qu'avec le placebo. Ils ont pu montré également que l'efficacité d'une posologie de 25 mg/2 fois par jour était comparable à une posologie de 50 mg/1 fois par jour.

Les auteurs concluent d'une part que ces résultats confirment le rôle joué par les JAKs dans la physiopathologie du psoriasis et que l'anti-JAKs a la capacité d'inverser les anomalies histologiques. Ces résultats permettent d'envisager la poursuite du développement de ce nouveau traitement systémique.
  Le groupe des médecins rédacteurs :
E. Begon, N. Beneton, S. Boulinguez, K. Ezzedine, M. Kemula, M. Lahfa, Z. Reguiai.

Controverse : biothérapie ou traitement systémique conventionnel ?
  Pour les biothérapies : Le Pr Griffiths a entamé la controverse avec le chiffre de 15% de psoriasis sévères sous biothérapies en 2009. Il a ensuite décliné les qualités qui font qu’un traitement peut être considéré comme idéal : il doit être efficace à long terme, bien toléré, ciblé, et enfin bien accepté par le patient (peu contraignant). Il a ensuite fait un point sur l’historique des thérapeutiques avant l’arrivée des biothérapies pour en arriver à la conclusion que les biothérapies répondent à la définition du traitement idéal. Il a cependant apporté une nuance en précisant que la cible thérapeutique des biothérapies n’incluait pas les psoriasis modérés d’où l’importance de bien sélectionner les patients (i.e : anti TNF Alpha pour psoriasis sévère, psoriasis articulaire, patients obèses)

Pour les traitements conventionnels : Le Dr Naldi a entamé sa controverse en posant la question de l’intérêt d’opposer les 2 types de traitement, conventionnel et biothérapie puisqu’il existe une très grande hétérogénéité des molécules et des patients avec différents phénotypes et profils de sévérité. Dans les recommandations thérapeutiques publiées à ce jour, le méthotrexate demeure le traitement de 1ére intention du psoriasis sévère. Il a ensuite développer un argumentaire en 7 points : antériorité d'autres traitements comme la PUVAthérapie en terme de thérapie spécifique, efficacité déjà élevée du méthotrexate, immunogénicité des biothérapies, efficacité inconstante dans les formes cliniques peu sévères, perte d’efficacité possible en cas de switch ou de reprise d’une biothérapie, incertitudes persistantes sur la non toxicité à long terme (loi de Hanley), notion d'obésité et de psoriasis ambiguë. De plus amples détails de ces interventions ainsi que la conclusion du
Pr Saurat sur cette controverse sera disponible très bientôt en ligne sur ce site.

Le puzzle psoriasique : les pièces manquantes ? 
  Le psoriasis est de plus en plus considéré comme une maladie systémique associant un impact réel sur la qualité de vie avec des comorbidités multiples et en particulier les troubles cardiovasculaires. En effet, une étude tchèque incluant 80 patients psoriasiques comparés à 160 patients témoins, a montré une forte association entre psoriasis et augmentation du taux d’HDL cholestérol. L’atteinte articulaire peut se traduire par une polyarthrite séro-négative dans 7 à 8% des cas, venant corroborer l’hypothèse de l’inflammation systémique. Ainsi l’inflammation systémique serait à l’origine d’une insulino-résistance qui entraînerait à son tour une augmentation des résistances vasculaires constituant le lit de l’athérosclérose et aboutissant à certains infarctus du myocarde.
Pour compléter le puzzle, revenons un peu en arrière dans la physiopathologie du psoriasis : en 1960, on incriminait les kératinocytes, en 1990 les Lymphocytes
T auxiliaires, en 2000 les Lymphocytes Régulateurs et les TH17, enfin en 2012 des mécanismes intracellulaires seraient en jeu. A cela s’ajoute le terrain génétique reconnu aujourd’hui de HLA-CW6 et du gène PSOR 17. Le rôle clé des cellules dendritiques vient dans ce processus rendant les mécanismes physiopathologiques du psoriasis compliqués et non linéaires. En effet, l’insulinorésistance qui semble médiée par la MAPK p38 ( l’IL-1 béta inhibant quant à elle la pénétration intracellulaire de l’insuline) influençerait donc la différenciation kératinocytaire. L’utilisation d’agonistes de l’insuline comme traitement anti-psoriasique pourrait être intéressante mais s’avère compliquée.
Des travaux récents sur la fonction extracellulaire des cytokines ont abouti à la mise en évidence qu’un nombre important de cytokines clés dans le psoriasis convergeaient et initiaient de multiples signaux intracellulaires. La voie de signalisation des JAK/STAT semble jouer un rôle dans la promotion et l’expression de ces multiples cytokines.

Quelle biothérapie choisir pour le traitement du psoriasis cutanéo-articulaire ?
  Les indications des traitements (AINS, injections intra-articulaires, immunosuppresseurs tel que méthotrexate, agents anti-TNF) sont différentes selon l’atteinte et ont été précisés par les recommandations de l’EULAR et du GRAPPA [1,2]. Les agents anti-TNF sont prescrits le plus souvent en seconde ligne. Dans la forme axiale et l’enthésite, le méthotrexate est inefficace et le recours à une biothérapie peut être décidée plus rapidement en première intention.

Tous les agents anti-TNF (étanercept, adalimumab, infliximab) sont efficaces dans l'arthrite psoriasique et aucun n’a fait la preuve de sa supériorité même s’il n’existe pas d’essai comparatif. Il n’existe pas de preuve que l’association du méthotrexate à un agent anti TNF soit supérieure à la biothérapie seule.

D’autres agents biologiques sont à l’étude ; L’Ac monoclonal anti IL12/ IL 23 ustekinumab a montré son efficacité dans l'arthrite psoriasique dans une étude comprenant 615 patients avec un score ACR 20 atteint par 42% ou 49% des patients traités selon la posologie utilisée (45/ 90 mg) versus 22% dans le groupe placebo [2]. Le certozulimab, nouvel inhibiteur du TNF, ainsi que l’abatacept ont fait l’objet d’essais récents.

[1] Ritchlin CT et al. Ann Rheum Dis. 2009 ; 68:1387-94
[2] Gossec et al. Ann Rheum Dis. 2012. 71 :4-12

Modalité d'arrêt d'un traitement par méthotrexate
  C. Paul a présenté les résultats à 52 semaines d'une étude randomisée ouverte multicentrique (490 patients) dont le but était d'évaluer deux schémas thérapeutiques pour remplacer le méthotrexate chez les patients psoriasiques non répondeurs et introduire l'ustekinumab. Les non répondeurs au méthotrexate étaient définis par un score PASI > 10 après plus de 8 semaines de traitement (10-25 mg/semaine). La randomisation permettait de proposer à un groupe de patients d'arrêter brutalement le méthotrexate et d'introduire immédiatement l'ustekinumab (45 mg si poids inférieur ou égal à 100 kg et 90 mg au-delà) et à l'autre groupe de patients d'arrêter progressivement le méthotrexate sur 4 semaines et de n'introduire l'ustekinumab qu'au terme des 4 semaines. Les résultats ont montré qu'il n'y avait aucune différence d'efficacité (PASI) ni de tolérance entre les modalités thérapeutiques.
 
Le groupe des médecins rédacteurs :
E. Begon, N. Beneton, S. Boulinguez, K. Ezzedine, M. Kemula, M. Lahfa, Z. Reguiai.

Progressive macular hypomelanosis PMH

Progressive macular hypomelanosis PMH from Yapa